研究揭示控制靈長類衰老的節律開關

中國科學院動物研究所劉光慧研究組、中山大學項鵬研究組，與動物所曲靜研究組合作，在Nucleic Acids Research上，線上發表了題為BMAL1 moonlighting as a gatekeeper for LINE1 repression and cellular senescence in primates的研究論文。該研究運用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術產生了BMAL1缺失的人幹細胞和非人靈長類研究模型，揭示了核心節律蛋白BMAL1具有維持基因組穩定性、抑制轉座子LINE1活化，並拮抗靈長類組織和細胞衰老的新型功能。

BMAL1是生物鐘最核心的組分之一，作為轉錄因數在維持細胞分子生物鐘和個體節律方面發揮重要作用。迄今為止，BMAL1蛋白在靈長類細胞穩態及衰老中的調控作用尚不明確。該研究發現人和猴細胞衰老過程中BMAL1逐漸從細胞核中排空，提示BMAL1可能與細胞衰老的基因表達調控相關。為探究BMAL1對靈長類細胞衰老的調控功能，科研人員結合CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和幹細胞定向分化技術獲得了BMAL1敲除的人間充質幹細胞，進而發現BMAL1蛋白的缺失引起人間充質幹細胞的加速衰老。雖然BMAL1依賴其轉錄活性參與節律調節，但野生型BMAL1及其轉錄活性喪失的突變體均可抑制BMAL1缺失所致人間充質幹細胞加速衰老，說明BMAL1對衰老的調控不依賴經典的轉錄功能。機制研究發現，BMAL1與核纖層及異染色質蛋白結合，有助於維持異染色質的結構穩定性，進而抑制“跳躍基因”LINE1的活化。BMAL1的缺乏導致LINE1等“核酸垃圾”在胞漿內表達和聚集，進而誘導下游cGAS-STING天然免疫通路的啟動，加速幹細胞衰老。反轉錄酶抑制劑拉米夫定（Lamivudine）處理可有效抑制BMAL1缺失引起的細胞加速衰老。同時，研究表明BMAL1缺失的猴間充質幹細胞及組織中也存在LINE1及cGAS-STING通路的啟動，說明BMAL1抑制“垃圾核酸”積聚、穩定天然免疫通路的新功能在人和非人靈長類中保守。

該研究首次揭示了核心節律蛋白抑制LINE1-cGAS-STING通路進而調控靈長類衰老的新功能及新機制。這一成果拓展了關於核心節律蛋白生物學功能的認識，建立了晝夜節律和衰老調控的科學聯繫，為延緩靈長類衰老提供了新的分子靶標，並為防治衰老相關疾病開拓了新思路。