衰老會導致認知和神經元功能的巨大變化，推動神經系統疾病的發展。儘管衰老和肥胖都與認知能力下降有關，但尚不清楚它們如何相互作用影響整個生命週期的認知功能，以及大腦功能如何調節它們對認知的影響。
細胞外基質（ECM）是一個複雜的分子網路，為組織和器官中的周圍細胞提供結構和生化支援。在大腦中，ECM對維持神經組織和穩態神經元過程的結構完整性尤為重要。ECM重塑受多種酶調節，尤其是基質金屬蛋白酶（MMP），它能夠調節突觸重塑，以及通過改變ECM成分來維持血液腦屏障。
在《細胞發現》雜誌上，中國香港浸會大學、廣州醫科大學附屬第一醫院和河南省醫學科學院的研究團隊發表最新研究成果[1]。
他們發現，膜1型-基質金屬蛋白酶（MT1-MMP，也稱為MMP14）在衰老和肥胖中被啟動，尤其是在海馬中，它會引發突觸功能障礙，從而導致認知能力下降。抑制海馬MT1-MMP的活性能夠改善衰老和肥胖小鼠的學習與記憶能力。
從機制上來說，MT1-MMP會降解G蛋白偶聯受體158（GPR158），這是海馬中一種與骨鈣素（OCN）結合的受體，而OCN-GPR158軸對維持認知功能至關重要。抑制MT1-MMP可以恢復OCN-GPR158信號通路，從而改善認知功能。
MT1-MMP是能量穩態的關鍵調節因數，並且MT1-MMP介導的一系列蛋白水解事件有助於多種與年齡相關的代謝紊亂。為了瞭解MT1-MMP在認知完整性中的調節作用，研究人員首先檢查了18月齡小鼠大腦中MT1-MMP表達的變化。他們發現，衰老小鼠海馬的MT1-MMP水準顯著增加，在老年人的海馬轉錄組中也觀察到了這種變化。
鑒於衰老過程中神經炎症與認知障礙之間的密切關聯，研究人員猜想神經炎症可能促進MT1-MMP增加。通過抑制神經炎症的化合物52（C52）治療，衰老小鼠海馬中的MT1-MMP恢復到2月齡小鼠相似的水準，驗證了他們的猜想。
當靶向耗竭海馬MT1-MMP時，衰老小鼠的海馬依賴性記憶功能和突觸可塑性恢復到年輕小鼠的水準，但神經炎症水準沒有變化，也就是說，阻斷MT1-MMP可以在不改變神經炎症的情況下逆轉認知衰老。
由於肥胖也與慢性炎症狀態有關，研究人員繼續探索了MT1-MMP是否在肥胖背景下將全身性低度炎症與認知能力下降聯繫起來。使用高脂飲食餵養導致肥胖的小鼠，同樣靶向耗竭海馬MT1-MMP，也起到了改善肥胖相關海馬功能障礙的效果。
為了證實遺傳操作的認知功能改善的臨床轉化可行性，研究人員使用口服MT1-MMP抑制劑（Ro 28-2653）治療了20月齡的衰老小鼠。這些小鼠在認知功能提高的同時，衰老相關體重、瘦體重和葡萄糖代謝受損均得到改善，由穀丙轉氨酶、穀草轉氨酶和甘油三酯水準評估的肝功能也有改善。治療的安全性良好。在肥胖小鼠中，治療也表現出了類似的效果。
接下來，研究人員進行了反向操作，啟動年輕小鼠海馬中的MT1-MMP，在未改變其他風險因素的情況下，小鼠就已經表現出了明顯的學習和記憶障礙，以及突觸功能受損。並且接受C52治療以改善認知功能的衰老小鼠在MT1-MMP被誘導過表達後，改善被消除。這共同表明，MT1-MMP自身就是認知衰退的“啟動因數”。
OCN是一種骨源性激素，其表達會隨著年齡的增長而降低，對於維持衰老中的認知完整性非常重要。OCN的對認知的調節能力由海馬CA3區域神經元中特異性表達的G蛋白偶聯受體GPR158介導，此前的研究顯示，OCN或GPR158的丟失都會導致小鼠海馬依賴性記憶缺陷。
考慮到OCN-GPR158信號通路在維持認知功能中的重要性，研究人員驗證了它是否介導MT1-MMP對衰老相關認知衰退的影響。
結果是肯定的，他們發現，MT1-MMP具有蛋白酶活性，能直接切割GPR158，GPR158降解後，OCN無法有效結合受體，導致下游信號失活，進而影響突觸功能和認知表現。抑制MT1-MMP可以恢復OCN-GPR158信號通路，認知功能隨之改善。在肥胖小鼠中，這一機制同樣奏效。
綜上所述，這項研究首次揭示了MT1-MMP介導的蛋白水解事件在維持衰老和肥胖的認知完整性方面具有獨特的參與性。MT1-MMP是肥胖和衰老導致的認知衰退的關鍵分子樞紐，通過OCN-GPR158信號通路介導突觸功能障礙和認知衰退。
抑制MT1-MMP不僅可以改善認知功能，還能夠改善代謝，顯示出了它在多系統衰老相關疾病中的靶向潛力。
參考文獻：
[1] Asthana, P., Li, L., Lu, L. et al. MT1-MMP inhibition rejuvenates ageing brain and rescues cognitive deficits in obesity. Cell Discov 11, 76 (2025). https://doi.org/10.1038/s41421-025-00825-w
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