精神分裂症、雙相情感障礙、注意力缺陷多動障礙（ADHD）、自閉症譜系障礙（ASD）以及重度抑鬱症等神經精神疾病，在臨床上往往表現出截然不同的行為特徵與認知挑戰。長期以來，神經科學研究大多致力於尋找每種疾病獨特的腦神經生物學基礎，但這些看似不同的疾病是否共用著某種更為底層的生物機制，一直是個未解之謎。
近日，來自復旦大學、倫敦國王學院和巴黎薩克雷大學等機構的科研團隊在《自然·精神健康》（Nature Mental Health）雜誌上發表了一項研究，通過大規模的多組學資料分析，在分子層面上揭示了橫跨六種不同精神與神經發育疾病的共用基因與免疫系統特徵。
科學家們此前已經注意到，精神疾病患者往往伴隨著免疫系統的失調，這種失調又與細胞內部的基因調控機制密切相關。以DNA甲基化為例，這種調控機制不改變基因序列本身（表觀遺傳），但能通過在DNA序列上加上化學修飾來控制基因表達的強弱，進而影響蛋白質的合成與細胞功能。
為了厘清這些微觀分子變化與疾病之間的因果聯繫，研究團隊分析了來自一項國際青少年心理健康與腦科學項目（IMAGEN）中的1274名14歲健康青少年的血液多組學資料。
如果直接研究已經被確診的成年患者，研究人員可能會無法辨別患者體內的分子變化究竟是疾病本身導致的，還是長期服用精神類藥物、生活方式改變帶來的後遺症。為了避免這種因果倒置，科學家選擇在疾病真正爆發以及藥物介入之前的關鍵發育視窗，也就是14歲左右，來捕捉基因調控狀態。
但是，僅有健康人的資料，又如何推斷疾病帶來的變化？研究者利用了國際基因組學資料庫和“孟德爾隨機化”統計分析方法。
每個人從出生起就攜帶一套獨特的基因變異。研究人員首先在這群健康青少年中，測繪了數以百萬計的基因變異、DNA甲基化位元點和基因表達資料，摸清了在健康狀態下，哪些特定的基因變異會控制體內DNA甲基化的水準和特定基因的表達量。
隨後，研究團隊將這些在青少年體內發現的底層調控規則，與包含數十萬真實精神疾病患者的全基因組關聯研究大資料庫進行交叉比對。如果外部資料庫顯示某一特定基因變異在精神疾病患者中出現頻率極高，同時健康青少年的資料證實該變異會導致某個特定基因表達異常，科學家就能利用統計學模型得出一條因果鏈條。
通過這種跨資料分析，研究發現，大腦和免疫系統在基因層面有著千絲萬縷的聯繫。團隊共鑒定出73個具有因果關係的DNA甲基化位點和62個致病基因。這些基因大量富集於與自身免疫疾病相關的生物學通路中，在微觀層面上證實了精神疾病與免疫系統疾病之間存在著共用的基因組架構。
研究還證實了不同精神疾病之間確實存在跨疾病的調控通路。分析模型精確梳理出了三個起到核心樞紐作用的基因：MAD1L1、MRPL2和HLA-DRB1。這三個基因的表達變化，直接介導了DNA甲基化對精神分裂症和失眠等疾病的因果效應。例如，某一特定位點的DNA甲基化會抑制MRPL2基因的表達，而這種減少會同時增加患失眠和精神分裂症的風險。相反，由另外幾個位點驅動的MAD1L1和免疫相關基因HLA-DRB1表達量的增加，則是導致精神分裂症的潛在病因。
該項研究將我們對精神疾病的理解從宏觀的症狀學，推進到了微觀的跨疾病分子調控網路，突出了與神經精神疾病有關的關鍵分子機制。基於對這些共用生物學通路和免疫特徵的理解，未來的精神醫學有望開發出針對底層分子機制的全新診斷工具，甚至在青少年發病初期，就通過靶向關鍵基因實現對多種精神與睡眠障礙的早期干預。
參考文獻：
Qian, L., Shi, R., Yu, X., et al. (2026). Adolescent multi-omics and Mendelian randomization reveal transdiagnostic molecular mechanisms in psychiatric disorders. Nature Mental Health. DOI: 10.1038/s44220-026-00660-2
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